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二甲双胍诱导肿瘤细胞焦亡为克服肿瘤放化疗耐受提供新策略

肿瘤病人放化疗耐受是导致肿瘤病人复发和死亡的重要原因。放化疗杀灭肿瘤细胞的主要机制之一是肿瘤细胞凋亡。细胞凋亡是程序性细胞死亡中研究最多的死亡方式。但狡猾的肿瘤细胞会想方设法逃逸细胞凋亡而产生放化疗耐受。让肿瘤细胞产生其它形式的细胞死亡亦或是克服放化疗耐受的一种途径。越来越多研究表明程序性细胞死亡还包括其它类型,如自噬、程序性细胞坏死、细胞焦亡等。其中细胞焦亡(pyroptosis由pyro-和-ptosis 希腊语词根组成)被认为是细胞在受到炎症感染等病理性损伤后发生的程序性细胞死亡,通常伴随炎症因子的活化,Gasdermin家族蛋白是介导介导细胞焦亡的关键蛋白。目前细胞焦亡在肿瘤细胞中的作用和相关机制还不清楚。


食管鳞癌是我国高发的恶性肿瘤,早期症状不明显,晚期病人手术疗效不理想。放化疗仍是目前中晚期病人的主要治疗方法。暨南大学张灏教授课题组在体外和体内实验中发现二甲双胍可以诱导食管癌的细胞焦亡。尽管目前二甲双胍抗肿瘤的研究较多,但其抗肿瘤的直接作用机制尚不明确。课题组发现二甲双胍引起食管癌细胞焦亡的机制是通过上调非编码RNA中的microRNA-497,microRNA-497在很多情况下是一个抑癌分子,microRNA-497可以抑制脚手架癌基因蛋白(scafford oncogenic protein)PELP1。PELP1最早被定义为共转录激活因子,也参与调控乳腺癌等肿瘤耐药。课题组应用临床标本和生物信息分析证明PELP1在食管癌晚期病人表达升高并和复发及预后相关。课题组发现二甲双胍通过microRNA-497/PELP1信号通路调控gasdermin-D介导的细胞焦亡。放化疗耐受是目前肿瘤临床和研究的难题,二甲双胍这一杀灭肿瘤的新方式为克服放化疗耐受提供新的干预策略。通过二甲双胍或其它药物诱导和调控这一靶点和信号通路有望为治疗放化疗耐药提供新的方案。

 
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