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DNA编码化合物库技术中化学反应的开发

在DNA编码化合物库构建过程中,最大挑战之一就是需要在DNA上高收率地合成具有化学多样性的小分子。由于DNA编码化合物库中的合成反应不仅需要有高的反应转化率,而且还需要与DNA有相当的兼容性(对DNA不能造成损害)。而出于对DNA稳定性的考虑,寻找能够与DNA兼容的化学反应类型也成为目前DNA编码化合物库的一个长期探索和研究的方向,也直接影响了DNA编码化合物库的化学空间的拓展。对新反应探索是一个没有止境的话题,那么我们在探索DNA上的反应类型的时候,有没有方向性呢,还是仅仅依靠广撒网的方式来筛选新反应呢?如何能够快速地找到高效构建类药性小分子的化学反应呢?


Dean G. Brown 和 Jonas Bostr?m于2016年的一篇文章[1]中分析比较了在2014年和1984年里,哪些化学反应被广泛地应用于药物化学合成策略中。这些备受化学家们宠爱的反应类型也许能为DNA编码化合物库中新反应的探索提供一些方向,也为我们找到一些适用于DNA的新反应探索中的盲区。


Figure 1中列出了在2014年和1984年在药物化学中频繁使用的20个化学反应类型,其中最被频繁使用到的反应有:1)酰胺键的构建;2)SNAr反应;3)上/脱Boc保护反应;5)酯基水解;6)Suzuki-Miyaura偶联反应。当然杂环的构建在药物化学中一直备受青睐,但现在许多杂环的结构可以直接通过购买商业化的试剂获取,而不是单纯地依赖合成方法构建。所以,杂环的合成在现代药物化学合成中的应用是有所下降的(与1984年的使用频率做对比)。而像Suzuki反应,Sonogashira反应和Buchwald-Hartwig反应虽然发现的时间较晚(分别是在1981年,1975年和1994年被首次报道),但是其合成方法成熟以后,迅速在药物合成中被广泛使用,成为非常重要的C-C键,C-N键的构建方法。


从上表中,我们很容易找出哪些是“备受宠爱的”反应类型并且在DNA上已经实现并已经用于库的构建,哪些反应目前还只能应用在小分子合成上。其中,形成C-N键的反应如酰胺缩合,亲核取代,还原胺化,Buchwald偶联和亲核试剂与胺的反应等等都已经在DNA上实现;形成C-C键的反应如Suzuki,Sonogashira偶联反应在DNA上也有详细报道,但是芳基锂与亲电试剂的反应因为严格要求无水无氧和低温,现在还完全没有应用于DNA上;同样,构建醚键的反应,如常用的Mitsunobu反应,因为严格要求无水无氧所以目前还没有在DNA上有报道;除此以外,构建C-X键的芳基卤化反应和重氮化/亲核取代反应也因为其反应条件较为苛刻而暂时没有报道。那这些反应所构建的药物结构是否就无法在DNA编码化合物库中实现了呢?答案当然是否定的,那如何能够在DNA上实现这些反应,也许就是DNA编码化合物库需要探索的方向。


为了扩展DNA上的反应类型,也出现了如固相合成DNA编码化合物库这样的新的建库方式,通过固相的合成方式(如CPG, DEAE sepharose)可以不使用水溶液溶解DNA,整个反应体系只在有机溶剂中进行,从而让一些对水敏感的反应类型可以在DNA上实现,增加了on-DNA反应的多样性,扩大了底物的范围[2] ;除了固相合成的方法以外,也有科研小组使用特殊的碱基序列来提高DNA对酸的稳定性,从而在DNA上实现了强酸参与的有机反应。例如,最近在Chemical Science上报道的一篇文章[2]“一种有效地通过DNA编码化合物库构建药物结构的方法:酸和一价金参与的6-胸腺嘧啶DNA上的杂环合成”就是在CPG上连接了一段6个胸腺嘧啶的特殊碱基序列,一定程度上提高了DNA对强酸的耐受性,进而实现了无水条件下三氟醋酸参与的咔琳合成(Table 1)和无水条件下一价金与强路易斯酸三氟醋酸银催化的吡唑合成(Table2)。


综上所述,扩展DNA编码化合物库的反应多样性是一个极具挑战性的领域,需要我们不断探索。


 
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