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在神经元中发现了DNA损伤的“热点”

在一项研究中,来自美国国立卫生研究院(NIH)的研究人员发现了神经元DNA内积累一种类型的损伤——单链断裂(SSBs)的特定区域。这种SSBs的积累似乎是神经元所特有的,它挑战了人们对DNA损伤的原因及其在神经退行性疾病中的潜在影响的普遍理解。​

神经元(紫色标记)显示出活跃的DNA修复过程(黄色标记)。细胞的DNA本身是用青色标记的(在这张图中,青色和黄色的重叠部分显示为绿色)。图片来源:Ward lab, NINDS

由于神经元需要大量的氧气才能正常工作,因此它们会暴露在高水平的自由基中,自由基是一种会破坏细胞内的DNA的有毒化合物。通常情况下,这种损伤是随机发生的。然而,在这项研究中,神经元内部的损伤往往是在DNA的特定区域内发现的,这些区域被称为 "增强子",控制着附近基因的活动。

像神经元这样完全成熟的细胞并不需要所有的基因在任何时候都处于活跃状态。细胞控制基因活性的一种方式涉及到DNA的特定构件上存在或不存在一种称为甲基基团的化学标签。研究人员通过仔细检查神经元发现,当甲基基团被去除时,会发生大量的SSB,这通常会使该基因变为可被激活状态。

研究人员提出的一种解释是,DNA本身的甲基基团被去除后会产生SSB,而一旦出现这种损伤,神经元就有多种修复机制随时准备修复这种损伤。这挑战了人们的普遍认知,即DNA损伤本质上是一个需要预防的过程。相反,至少在神经元中,它是基因开启和关闭的正常过程的一部分。此外,这意味着是修复过程中的缺陷,而不是DNA损伤本身,有可能导致了发育或神经退行性疾病。

这项研究是通过美国国立卫生研究院的两个实验室之间的合作而实现的:一个由国家神经疾病和中风研究所(NINDS)的Michael E. Ward博士运行,另一个由国家癌症研究所(NCI)的Andre Nussenzweig博士运行。Nussenzweig博士开发了一种绘制基因组内DNA错误图谱的方法。这种高度敏感的技术需要相当数量的细胞才能有效地工作,而Ward博士的实验室提供了专业技术,可利用从一个人类捐赠者身上提取的诱导多能干细胞(iPSCs)生成大量的神经元群体。此外,苏塞克斯大学的Keith Caldecott博士也提供了他在SSBs修复途径方面的专业知识。

目前,这两个实验室现在正在更仔细地研究逆转神经元SSBs所涉及的修复机制以及与神经元功能障碍和退化的潜在联系。


原始出处:Wu W. et al. Neuronal enhancers are hot spots for DNA single-strand break repair. March 25, 2021. Nature. DOI: 10.1038/s41586-021-03468-5


 
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